Astrocitoma

Descrição Geral

Definição

Os astrocitomas são tumores neuroepiteliais do SNC que surgem de astrócitos, células da glia em forma de estrela.

• As células da glia são tecidos de sustentação no cérebro e no sistema nervoso.
• Os tumores neuroepiteliais são aqueles que envolvem o parênquima cerebral.
• Os astrocitomas podem ser classificados, mas não são estadiados.

Classificação dos tumores do sistema nervoso

Classificação dos astrocitomas

De acordo com a classificação CNS 5 da OMS, os astrocitomas são classificados através de uma abordagem integrada histológica e molecular, sendo o grau do tumor Tumor Inflammation (1–4) determinado por características como a atipia nuclear, a atividade mitótica, a proliferação microvascular e a necrose.

• Gliomas astrocíticos circunscritos (grau 1–2 da OMS)
  • Astrocitoma pilocítico (grau 1)
    • Bem circunscrito, de crescimento lento, frequentemente cístico
    • Frequente em crianças
    • Localização no cerebelo → compressão do 4.º ventrículo/ ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia
  • Xantoastrocitoma pleomórfico (grau 2; variante anaplásica 3)
    • Massa superficial no lobo temporal
    • Apresenta-se com convulsões
    • A forma anaplásica apresenta ↑ atividade mitótica
  • Astrocitoma de células gigantes subependimário (grau 1)
    • Periventricular na esclerose tuberosa
    • Pode obstruir o o fluxo de saída do LCR → hidrocefalia
• Tumores astrocíticos difusos (definidos molecularmente)
  • Astrocitoma difuso, com mutação no IDH (grau 2)
    • Infiltrativo, apenas atipia nuclear
    • Progredindo frequentemente para um grau superior
  • Astrocitoma anaplásico, com mutação no IDH (grau 3)
    • ↑ Atipia nuclear + atividade mitótica
    • Sem necrose nem proliferação microvascular
  • Astrocitoma, com mutação no IDH (grau 4)
    • ↑ Atipia nuclear + atividade mitótica + necrose e/ou proliferação microvascular
    • Não é designado por glioblastoma se apresentar mutação no IDH
  • Glioblastoma, tipo selvagem de IDH (grau 4)
    • Necrose e/ou proliferação microvascular
    • “Primário” em adultos (~90%) vs. progressão “secundária” a partir de um grau inferior (~10%)
    • Sobrevivência mediana ~12–15 meses

Epidemiologia

• Distribuição pediátrica:
  • Os gliomas representam cerca de 50% dos tumores do SNC em crianças e adolescentes; os astrocitomas circunscritos são os mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns.
  • A incidência do astrocitoma pilocítico é de cerca de 1 em cada 100 000 crianças
  • Os tumores astrocíticos representam cerca de 31% das neoplasias do SNC na infância.
• Distribuição na população adulta:
  • Os tumores cerebrais metastáticos são mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome numerosos do que os tumores primários do SNC
  • Entre os tumores gliais primários, os astrocitomas difusos (com mutação no IDH e com IDH não mutado) e o glioblastoma são os mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns.
• Incidência global:
  • Total de tumores astrocíticos: cerca de 5–6 por 100 000 pessoas-ano
  • Glioblastoma, tipo selvagem de IDH: cerca de 3,2 por 100 000
  • Cerca de 13 000–15 000 novos tumores astrocíticos por ano nos EUA
• Predominância por sexo:
  • Astrocitoma pilocítico: sem tendência clara
  • Astrocitoma difuso, com mutação no IDH (graus 2–3): homens:mulheres ~1,2 : 1
  • Glioblastoma, IDH não mutado: homens:mulheres ~1,6 : 1

Etiologia

A etiologia da maioria dos astrocitomas é desconhecida. Em última análise, sabe-se que as mutações genéticas levam ao crescimento descontrolado das células e à proliferação tumoral.

• Os astrocitomas ocorrem com mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequência nas seguintes doenças genéticas:
  • Síndrome de Li-Fraumeni(p53 mutações da linha germinativa)
  • Síndrome de Turcot (mutações em vários genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure supressores de tumor Tumor Inflammation, incluindo APC APC A polyposis syndrome due to an autosomal dominant mutation of the apc genes on chromosome 5. The syndrome is characterized by the development of hundreds of adenomatous polyps in the colon and rectum of affected individuals by early adulthood. Familial Adenomatous Polyposis e MMR MMR A DNA repair pathway involved in correction of errors introduced during DNA replication when an incorrect base, which cannot form hydrogen bonds with the corresponding base in the parent strand, is incorporated into the daughter strand. Excinucleases recognize the base pair mismatch and cause a segment of polynucleotide chain to be excised from the daughter strand, thereby removing the mismatched base. Lynch syndrome)
  • Neurofibromatose tipo 1 ( NF1 NF1 Neurofibromatosis type 1 (NF1), also known as phakomatosis, is a neurocutaneous disorder that is most commonly of autosomal dominant inheritance due to mutations in the NF1 gene. Neurofibromatosis type 1 presents a range of clinical manifestations with the most prominent features being various pigmented skin lesions called café au lait macules (CALMs), neurofibromas, freckling of the inguinal and axillary regions, and iris hamartomas. Neurofibromatosis Type 1)
  • Esclerose tuberosa
• A exposição a radiação ionizante é um fator de risco estabelecido:
  • Radioterapia por adenoma da hipófise: 16 x risco aumentado de astrocitoma
  • Crianças submetidas a radioterapia o para tratamento de leucemia linfocítica aguda (ALL): 22 vezes o risco de desenvolver uma malignidade do SNC em 5-10 anos (incluindo astrocitomas de grau II, III, e IV)

Fisiopatologia

Patogénese

Existem várias mutações genéticas associadas ao aparecimento astrocitomas.

• Mutações na isocitrato desidrogenase 1( gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics IDH1 ):
  • IDH1:
    • Catalisa a descarboxilação oxidativa reversível do isocitrato → α-ketoglutarate (α-KG) no ciclo de Krebs
    • Principal produtor de NADPH NADPH Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate. A coenzyme composed of ribosylnicotinamide 5′-phosphate (nmn) coupled by pyrophosphate linkage to the 5′-phosphate adenosine 2. Pentose Phosphate Pathway na maioria dos tecidos, especialmente no cérebro.
    • Também envolvida na atenuação de lesões oxidativas
  • As mutações levam à produção e acumulação de 2-Hidroxiglutarato ( 2-HG 2-HG Astrocytoma)
    • 2-HG 2-HG Astrocytoma inibe a função enzimática das dioxigenases dependentes de α-KG, envolvidas na desmetilação do DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure.
    • ↑ 2-HG 2-HG Astrocytoma causa desregulação epigenética → pode levar a desenvolvimento tumoral
• Metilação (ou seja, silenciamento) do promotor de O-6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT)
  • O MGMT é uma enzima envolvida na reparação do ADN (incluindo a reparação do ADN após a quimioterapia com agentes alquilantes).
  • Metilação do promotor do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics MGMT:
    • Silencia a expressão do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics
    • Pode ocorrer durante o desenvolvimento do tumor Tumor Inflammation → previne a reparação de danos no ADN
    • Melhora a resposta à quimioterapia e a sobrevivência em geral (independentemente de outros fatores de risco)
• Inativação das mutações p53 (uma comutação característica da linhagem de astrocitomas com mutação no IDH)
• Sobrexpressão do fator de crescimento derivado de plaquetas alfa (PDGF-α)
• Certos tipos de antigénios de leucócitos humanos (HLA) estão associados com um aumento/diminuição do risco.

Fisiopatologia

• Os astrocitomas normalmente surgem nos hemisférios cerebrais (isto é, no parênquima)
• Os efeitos regionais no parênquima cerebral incluem:
  • Compressão
  • Invasão
  • Destruição
• ↑ A pressão intracraniana (PIC) pode ser devida:
  • Efeito directo de massa
  • Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema do tecido cerebral circundante
  • ↑ Volume de sangue
  • ↑ Volume do LCR/hidrocefalia
• As alterações das funções normais do parênquima são devido a:
  • Hipoxia
  • Competição por nutrientes
  • Libertação de produtos finais de metabolitos:
    • Radicais livres
    • Alterações iónicas
    • Neurotransmissores
  • Libertação e recrutamento de mediadores celulares (por exemplo, citocinas)

Apresentação Clínica

Os sinais e sintomas neurológicos dos astrocitomas resultam de perturbações nas funções do SNC.

Início dos sintomas

• Graus I e II: O início é subtil e os tumores desenvolvem-se de forma insidiosa devido à capacidade de adaptação do cérebro à presença de um tumor Tumor Inflammation de crescimento lento.
• Graus III e IV: os sintomas surgem de modo mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome repentino e/ou debilitante.

Sintomas

Os sintomas variam de acordo com a localização do tumor Tumor Inflammation e podem ser divididos em 2 categorias:

• Sintomas gerais: sintomas que podem ocorrer em qualquer neoplasia
  • Dor de cabeça (geralmente pela manhã)
  • Náuseas e/ou vómitos
  • Dificuldades cognitivas:
    • Problemas de memória
    • Mudanças de humor Humor Defense Mechanisms ou de personalidade
  • Alterações na marcha
  • Ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia
  • Papiledema
• Sintomas focais: sintomas que ocorrem por tumores em localizações específicas.
  • Convulsões:
    • Sintoma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequente nos astrocitomas
    • Os tumores de grau baixo são mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome prováveis de causar convulsões do que os tumores de grau alto.
  • Afasia
  • Défices do campo visual
  • Debilidade motora
  • Hemiparesia
  • Anomalias sensoriais

Diagnóstico

A neuroimagem é essencial para a deteção e a caracterização inicial, mas o diagnóstico definitivo e a classificação requerem exames histopatológicos e testes Testes Gonadal Hormones moleculares.

Ressonância magnética

• Método de imagem gold standard para o diagnóstico
• Deve ser realizado com e sem contraste de gadolínio
• Os astrocitomas de grau superior mostram:
  • Isointenso em T1 e hiperintenso em T2
  • Apresentam realce pelo meio de contraste paramagnético
• Astrocitomas de baixo grau normalmente não realçam com contraste.

TAC

• Indicações:
  • Quando há contraindicações formais à realização de ressonância magnética
  • Em contexto de cuidados agudos (por exemplo, onde é necessário descartar hemorragia e/ou acidente vascular cerebral)
  • Pode estar indicada a realização de uma TAC toraco-abdomino-pélvico para procurar lesões primárias se suspeita de metástases no SNC.
• As imagens mostram uma massa parenquimatosa mal definida.
• Lesões de baixo grau normalmente não realçam com contraste.

Outros exames

• EEG EEG Seizures: pode ser usado para avaliação e monitorização de convulsões
• Análise do LCR: pode ajudar a excluir outros diagnósticos (por exemplo, linfoma do SNC, metástase)

Biópsia

É necessária uma amostra de tecido (por meio de ressecção ou biópsia estereotáxica) para a classificação histopatológica e molecular. A biópsia é indicada para a determinação do grau e/ou para a confirmação do diagnóstico após a identificação do tumor Tumor Inflammation por neuroimagiologia.

• Astrocitoma pilocítico (grau 1): Fibras de Rosenthal- inclusões citoplasmáticas eosinófilas, que surgem como fibras em forma de saca-rolhas
• Astrocitoma com mutação no IDH (grau 2):
  • Aumento ligeiro/moderado do número de núcleos nas células da glia
  • Pleomorfismo nuclear
  • Alta relação núcleo-citoplasma
  • Rede de prolongamentos astrocíticos finos entremeados, GFAP-positivos (proteína glial fibrilar ácida)
  • Macroscopicamente: tumores cinzentos mal definidos
• Astrocitoma com mutação no IDH (grau 3):
  • Aumento da celularidade e do pleomorfismo nuclear
  • Alta atividade mitótica e atipia nuclear
  • Alta taxa proliferativa na coloração Ki67
• Glioblastoma, IDH não mutado (grau 4):
  • Aumento das figuras mitóticas e da celularidade e marcado pleomorfismo nuclear
  • Proliferação vascular ou proliferação de células endoteliais
  • Áreas de necrose (macroscopicamente aparecem firmes e brancas ou suaves e amarelas)
  • As células tumorais são “pseudopaliçadas”.

Tratamento e Prognóstico

Tratamento vária com o grau

O tratamento depende do grau, da localização do tumor Tumor Inflammation (isto é, de quanto pode ser ressecado em segurança) e dos sintomas. O tratamento normalmente envolve uma combinação de cirurgia, radioterapia e quimioterapia.

• Astrocitoma pilocítico:
  • O melhor tratamento é controverso devido a:
    • Falta de evidência
    • A natureza relativamente indolente deste tumor Tumor Inflammation
    • Morbilidade associada aos tratamentos
    • Ao facto do doente típico ser relativamente jovem
  • Considerar ressecção cirúrgica máxima segura se o tumor Tumor Inflammation for acessível.
  • Remoção cirúrgica parcial se tumor Tumor Inflammation envolver partes cruciais do cérebro
  • Considerar radioterapia se o tumor Tumor Inflammation não for totalmente ressecável.
• Astrocitoma com mutação no IDH (grau 2):
  • A ressecção cirúrgica está recomendada para tumores acessíveis:
    • Não curativo
    • Terapias adicionais (isto é, radioterapia e quimioterapia) são necessárias em todos os casos.
  • Radioterapia mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome quimioterapia adjuvante (tipicamente temozolomida)
  • Vigilância para verificar recorrência/progressão
• Graus 3 e 4:
  • O tratamento padrão inclui cirurgia, radioterapia e quimioterapia (normalmente com temozolomida).
  • A cirurgia pode incluir:
    • Ressecção
    • Procedimentos para alívio sintomático (por exemplo, shunt para aliviar a hidrocefalia)
  • Se a cirurgia não for possível, faz-se radioterapia e quimioterapia.
• Outros tratamentos a considerar:
  • Profilaxia de TVP em doentes não ambulatórios e hospitalizados
  • Terapia anticonvulsiva em doentes com história de convulsões (a terapia profilática anticonvulsiva é controversa)
  • Corticosteroides (por exemplo, dexametasona) podem ser usados pelas suas propriedades anti-inflamatórias para reduzir o efeito de massa.

Prognóstico

Os fatores que afetam o prognóstico incluem:

• Grau tumoral:
  • Grau 1: taxa de sobrevivência aos 5 anos de 96%
  • Grau 2: a sobrevivência mediana é de 8 anos.
  • Grau 3: a sobrevivência mediana é de 2 a 5 anos.
  • Grau 4: a sobrevivência mediana é de 15 meses.
• Extensão da ressecção cirúrgica
• Uso de radioterapia e/ou quimioterapia adjuvante
  • Idade: idade mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome jovem ao diagnóstico associada a uma maior sobrevivência.
• Estado funcional (por exemplo, sintomas mínimos e/ou função neurológica normal) associado a maior sobrevivência.

Diagnóstico Diferencial

Quando um doente apresenta sintomas neurológicos ao exame objetivo, o diagnóstico diferencial deve incluir processos vasculares (por exemplo, hemorragia, enfarte), infeções (por exemplo, abscesso, encefalite viral) e processos inflamatórios (por exemplo, esclerose múltipla), além de outros tumores cerebrais primários. Os exames de imagem reduzem as hipóteses de diagnóstico para outros tumores cerebrais.

• Oligodendroglioma Oligodendroglioma Oligodendrogliomas are malignant CNS tumors arising from neural glial cell precursors. Oligodendrogliomas often arise in the frontal lobes of the brain and have a generally favorable prognosis when compared to other gliomas. Oligodendrogliomas are the 3rd most common CNS tumor. The most frequent presenting symptom is a seizure. Oligodendroglioma: Tumor Tumor Inflammation do SNC que surge de oligodendrócitos Os oligodendrogliomas surgem normalmente no hemisfério cerebral (geralmente nos lobos frontais). Pode apresentar-se com défices neurológicos focais, convulsões e mudanças de personalidade dependendo da sua localização exata. O diagnóstico é feito com recurso à ressonância magnética e a uma biópsia. O tratamento envolve ressecção cirúrgica e eventualmente radioterapia e/ou quimioterapia.
• Medulloblastoma Medulloblastoma Medulloblastomas are malignant primitive neuroectodermal tumors that arise in the posterior fossa in children. Medulloblastomas are the most common malignant brain tumors in children. Patients with medulloblastoma present with symptoms of increased intracranial pressure and cerebellar signs, which both evolve and worsen over weeks to a few months. Medulloblastoma: é um tumor Tumor Inflammation que surge na fossa posterior. O meduloblastoma é o tumor Tumor Inflammation cerebral maligno mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum nas crianças. Os doentes apresentam sintomas resultantes do aumento da pressão intracraniana e sinais cerebelosos que se agravam com o tempo. Devemos suspeitar do diagnóstico de meduloblastoma com base nos achados da RM, mas o exame histopatológico é necessário para a confirmação do diagnóstico. O tratamento resulta de uma combinação de cirurgia, radiação e quimioterapia.
• Ependimoma: subconjunto de tumores gliais que frequentemente surgem no revestimento ependiliano do sistema ventricular, mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comummente na fossa posterior, em contacto com o 4º ventrículo, ou na medula espinhal intramedular. A apresentação clínica varia com a localização exata do tumor Tumor Inflammation. A ressonância magnética é o exame de imagem de escolha, mas é necessário um exame histopatológico para confirmação do diagnóstico. O tratamento dos ependimomas intracranianos assenta na ressecção cirúrgica e radioterapia adjuvante e/ou quimioterapia (em função da idade)
• Tumor Tumor Inflammation metástático: células neoplásicas que se disseminaram para o cérebro, provenientes de tumores primários noutras partes do corpo. As neoplasias metastáticas são as neoplasias mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns no cérebro. A neuroimagem mostra frequentemente múltiplos focos de carcinoma, sugerindo uma origem fora do cérebro. A apresentação clínica depende do tumor Tumor Inflammation primário e da localização e extensão da metástase cerebral. O tratamento é dirigido à neoplasia subjacente e pode envolver ressecção cirúrgica, radioterapia e quimioterapia.